Merry Christmas

19 décembre 2011

Merry Christmas

Pour les hémophiles B

Un progrès décisif vient d’être accompli dans la prise en charge de l’hémophilie B avec la mise au point par une équipe anglo-américaine d’un protocole de thérapie génique efficace.

L’hémophilie B, appelée dans les pays anglo-saxons maladie de Christmas (du nom du jeune patient de 10 ans chez qui elle a été identifiée pour la première fois en 1952), est une affection caractérisée par un déficit en une des protéines de la coagulation, le facteur IX (FIX). La maladie est liée à une mutation sur le gène codant pour ce facteur qui est situé sur le chromosome X. Elle se transmet selon le mode récessif lié à l’X et n’atteint donc que les garçons. Sa fréquence est estimée à 1/30 000 (contre 1/6 000 environ pour l’hémophilie A). Elle se manifeste par des hémorragies survenant pour des traumatismes mineurs et par des hémorragies spontanées dans les formes sévères (chez les sujets ayant des taux plasmatiques de FIX inférieurs à 1 % de la normale).

Un candidat idéal pour la thérapie génique

Depuis les premiers balbutiements expérimentaux de la thérapie génique, l’hémophilie B a été considérée comme un candidat idéal pour ce type de traitement. La maladie est monogénique, le gène en cause est de petite taille (8 exons), les cellules hépatiques qui synthétisent le facteur IX se multiplient rapidement et sont accessibles « facilement », enfin des taux relativement faibles de facteur IX dans le plasma (autour de 5 %) permettent de mener une vie proche de la normale.

Dès le milieu des années 2000, un premier essai de thérapie génique avait donné des résultats en demi-teinte, la hausse du facteur IX constatée après l’injection d’un virus recombinant AAV-2 (pour adenovirus-associated virus-2) exprimant le gène FIX n’ayant été que transitoire en raison d’une réaction immunitaire dirigée contre la capside virale.

Le protocole mis au point aujourd’hui par Amit Nathwani et coll. diffère du précédent sur trois points principaux (1):

- le codon porté par le virus recombinant AAV peut s’exprimer dans les cellules de façon plus importante ;
- le virus vecteur (ne pouvant se propager après le transfert du gène) a été modifié au laboratoire avec une capside AAV de sérotype 8 dont la prévalence est plus faible que celle de l’AAV-2 ce qui réduit les risques d’induction d’une réaction immuntaire ;
- le tropisme du vecteur pour les cellules hépatiques est supérieur à celui du virus utilisé précédemment ce qui permet une injection dans une veine périphérique et non dans l’artère hépatique.

Augmentation des taux de facteur IX pour les 6 malades traités

Ce virus (en toute lettre : scAAV2/8-LP1-hFIXco) a été injecté à 6 patients souffrant d’une hémophilie B sévère au Royal Free Hospital de Londres. Trois doses de vecteurs ont été testées allant de 2 x 10¹¹/kg à 2 x 10¹²/kg.

Les 6 patients ont été suivis de 6 à 16 mois.

La thérapie génique a été efficace dans tous les cas avec une élévation du taux de facteur IX entre 2 et 11 % de la normale, les doses les plus importantes de vecteurs entraînant les élévations les plus franches de la protéine de coagulation. Chez 4 des 6 malades la thérapie génique a permis d’interrompre tout traitement substitutif par injection de facteur IX recombinant. Chez les 2 autres patients l’intervalle entre deux injections de facteur IX a pu être allongé sensiblement.

Le traitement n’a pas entraîné d’effets secondaires à l’exception d’une élévation du taux d’aminotransférase hépatique chez deux patients. Dans un de ces cas l’atteinte hépatique a semblé être liée à l’apparition dans le sang de cellules T dirigées contre la capside AAV-8. Chez les deux patients, les enzymes hépatiques sont revenus à la normale après une courte corticothérapie.

Une nouvelle ère thérapeutique

Cette technique de thérapie génique permet donc une expression durable du gène codant pour le facteur IX sans effets secondaires graves et sans déclencher de réaction immunitaire inhibant l’expression du gène. L’efficacité de ce traitement apparaît grossièrement dose dépendante, ce qui pourrait signifier qu’à l’avenir, il faudra recourir aux doses les plus élevées de virus recombinant.

Les prochaines études menées sur un plus grand nombre de patients devraient permettre de mieux évaluer la tolérance de la procédure, de préciser la dose optimum de virus à injecter, de confirmer la stabilité de l’amélioration observée et de déterminer si un traitement corticoïdes est nécessaire en cas de réaction à cellules T contre la capside virale. Enfin il faudra s’assurer que chez des sujets ayant déjà rencontré un AAV8 sauvage, la réaction immunitaire n’est pas susceptible de se traduire par une hépatite grave.

L’éditorialiste enthousiaste du New England Journal of Medicine estime que les autorités américaines pourraient autoriser prochainement ce traitement (2).

Toujours selon lui, l’application de ce type de thérapie génique dans l’hémophilie B aura, à côté du bénéfice médical évident pour les patients, un intérêt économique majeur. Il indique en effet que le coût annuel du traitement substitutif d’un hémophile B est actuellement en moyenne (aux Etats-Unis) de 150 000 dollars pour un traitement à la demande et de 300 000 dollars pour un traitement prophylactique soit jusqu’à 20 millions de dollars pour la vie entière. Or, on estime actuellement que le prix du vecteur viral devrait être de 30 000 dollars par patient ce qui représentera une économie substantielle dans les pays développés et rendra le traitement de l’hémophilie B accessible dans de nombreux pays moins riches.

Au-delà du cas de l’hémophilie B, la technique utilisée par cette équipe pourrait s’appliquer prochainement à des maladies lysosomiales, au déficit en alpha1-antitrypsine et à des hyperlipidémies génétiques.

Illustration : Le tsarévitch Alexis, fils de Nicolas II était atteint d’une hémophilie B comme l’a démontré une recherche par PCR réalisée en 2009 sur les ossements de sa mère et de ses sœurs. Le gène défectueux avait été transmis à sa mère la Tsarine Alexandra par son arrière grand-mère maternelle, la reine Victoria.

Dr Anastasia Roublev

1) Nathwani A et coll. : Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med 2011, publication avancée en ligne le 10 décembre 2011 (10.1056/NEJMoa1108046).
2) Ponder K. : Merry Christmas for patients with hemophilia B. N Engl J Med 2011, publication avancée en ligne le 10 décembre 2011 (10.1056/NEJMoa1111138).

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Source : http://www.jim.fr/