MEDICAMENTS DE LA DOULEUR CHRONIQUE

LES PSYCHOTROPES, MEDICAMENTS DE LA DOULEUR CHRONIQUE

Cours Faculté de médecine

Capacité Traitement de la douleur

LES ANXIOLYTIQUES - LES HYPNOTIQUES- LES ANTIDEPRESSEURS - LES NEUROLEPTIQUES- LES NORMOTHYMIQUES (stabilisants de l'humeur)

Introduction :

La prescription et l'utilisation d’une classe de médicaments spécifiques, les psychotropes en l’occurrence, sont rarement explicitées dans la prise en charge de la douleur chronique. Pourtant ils sont très employés en algologie et ils restent proches de leur usage en psychiatrie. L’imagerie dynamique par le TEP scan nous montre les projections corticales de la douleur physique et de la souffrance morale : elles sont voisines et juxtaposées sur l’aire cingulaire antérieure. L’approche neurobiologique confirme l’importance des neuromédiateurs dans la douleur et la dépression ; ils sont souvent identiques et impliqués dans les deux. La neurobiologie et l’imagerie fonctionnelle confirme la clinique et la grande proximité entre les 2 sensations, déjà repérée par les philosophes grecs. Ensuite la douleur chronique s'accompagne très souvent d'une comorbidité avec le syndrome anxieux, le syndrome dépressif, les troubles du sommeil ou les troubles graves de la personnalité. L'étude approfondie des troubles psychiques sous-jacents à la douleur chronique montre un vaste éventail allant du simple trouble anxieux réactionnel à la psychose chronique. La connaissance et le maniement des psychotropes en algologie sont donc indispensables. Par ailleurs certains psychotropes ont une action antalgique spécifique sur laquelle je reviendrais. Cependant, la prise en charge psychologique et/ou psychothérapique, reste primordiale. La complexité de l'être humain ne peut se résumer à un presse-bouton neurobiologique. Comme en psychiatrie, le soin de la douleur chronique ne saurait être exclusivement chimique. Le relation et le transfert gardent toute leur efficience. La thérapeutique doit rester ouverte, duale et synthétique, neurobiologique et psychodynamique. Il ne faut pas mépriser la matière. Alors en route vers la machine!

I- LES ANXIOLYTIQUES OU TRANQUILISANTS

La prescription des anxiolytiques doit être abordée en tenant compte à la fois des indications mais aussi du problème de leur consommation importante constatée en France.

25 à 30 % des adultes en population générale utilisent des anxiolytiques ou des hypnotiques occasionnellement ou régulièrement sur une année.

Les consommateurs chroniques représentent 6 % de la population globale. Les quantités de médicaments anxiolytiques distribués sont deux à trois fois plus importantes en France que dans la plupart des pays industrialisés. Pourquoi une telle performance hexagonale?

L’anxiété est très fréquente en population générale et la limite entre anxiété normale et pathologique est parfois difficile à préciser. L'autre élément essentiel expliquant une consommation importante est la dépendance.

Certains sociologues avancent aussi l'hypothèse du « bien vivre ». La France est le pays de Rabelais, de la bonne chère et de la qualité de vie. Les Français aiment jouir de la vie et ne supporteraient pas l'anxiété, la dépression ou la douleur. D'où une forte consommation de produits touchant à ces domaines. Je vous laisse juge de cette hypothèse.

1 - Les benzodiazépines BZD

Elles ont vu le jour en 1959, et elles sont les psychotropes les plus prescrits. Des études épidémiologiques ont montré que le TAG, Trouble Anxieux Généralisé, concerne 5 % des populations quelques soit la latitude.

1-1 Propriétés pharmacologiques : les BZD ont en commun 4 propriétés :

* anxiolytique
* sédatives
* anticonvulsivante
* myorelaxante

1-2 Les récepteurs aux benzodiazépines.

En 1977, les recherches concluent à l'action des

Benzodiazépines (BZD) par renforcement du fonctionnement GABA-ergique. L'acide gamma-aminobutyrique est le principal neuromédiateur à effet inhibiteur chez l'homme. En plus de ses récepteurs centraux, il existe des récepteurs périphériques pour lesquels certaines benzodiazépines ont une grande affinité et qui sont présents dans le foie, le rein, et d'autres tissus périphériques. Au niveau central les BZD se fixent essentiellement sur le site nanomolaire de type BZ2, alors que le Stilnox se fixe sur le site BZ1.

1-3 Pharmacocinétique.

De caractère lipophile les BZD ont un passage rapide à travers les membranes. Elles sont presque toutes insolubles dans l'eau. L'absorption peut être par voie orale (complète et élevée), intramusculaire (plus lente et plus erratique), rectale (Variable d'un sujet à l'autre) ou intraveineuse (donnant les pics plasmatiques les plus élevés et les plus favorables à un passage dans le SNC).

A noter que les benzodiazépines passent la barrière placentaire et sont retrouvées dans le lait maternel.

Par voie orale la résorption est presque toujours complète du fait de leur bonne liposolubilité.

Le pourcentage de liaison aux protéines est toujours très élevé pour l'ensemble des BZD. Il n'y a pas à redouter l'interférence médicamenteuse majeure par un mécanisme d'interaction avec la liaison protéique.

Chez les sujets âgés le volume de distribution est le plus souvent augmenté contribuant ainsi à l'allongement de la demi-vie.

Élimination : essentiellement dans les urines. Lorsqu'on recherche un effet hypnotique il semble judicieux de choisir plus particulièrement une BZD a demi-vie courte pour éviter les problèmes d'accumulation et les effets résiduels au cours des prises itératives.

LES BZD à demi-vie longue présentent moins d'inconvénients que les demi-vies courtes quant à leur participation un éventuel syndrome de sevrage.

1-4 les effets secondaires :

Les BZD sont des médicaments peu toxiques et les doses susceptibles de provoquer des intoxications sont très supérieures aux doses thérapeutiques et n'entraînent jamais de décès si d'autres traitements ne sont pas associés.

L'effet sédatif :

Il est parfois recherché par le prescripteur. Mais dans la plupart des cas cet effet est gênant et survient à des posologies proches des posologies anxiolytiques. Les troubles de la vigilance : la somnolence ou la confusion traduisent un surdosage. Mais une altération des performances est le plus fréquemment retrouvée aux doses thérapeutiques, d'où la précaution d'emploi chez le conducteur d'engins ou d'automobiles.

L'effet amnésiant :

Les effets amnésiant ont surtout été étudiés en anesthésiologie. Ce sont alors des effets recherchés pour éviter aux patients de se souvenir d'événements désagréables. Par contre en ambulatoire l'amnésie devient un effet indésirable. Elle est de type antérograde et survient chez tous les malades des que l'on utilise des doses élevées, les sujets âgés étant particulièrement sensibles. Les molécules à résorption rapide provoquent les amnésies les plus spectaculaires.

Effets désinhibiteurs :

Chez l'animal comme chez l'homme, les BZD permet une facilitation de l'action ressemblant à celle observée avec l'éthanol. Cet effet est bénéfique quand l'anxiété ne permet plus au sujet d'agir mais cela permet le passage à l'acte de sujet impulsif comme les enfants hyperkinétiques, les sujets alcooliques, les sujets âgés et excités. On parle d'effet paradoxal. À fortes posologies cet effet disparaît remplacé par l'effet sédatif. L'effet désinhibiteur peut cependant être la cause de tentative de suicide.

La dépendance :

Après traitement prolongé, on peut observer une dépendance qui rend le sevrage difficile. Les signes cliniques sont alors : fatigue physique, troubles du sommeil, céphalées, vertiges, tremblements, sudation, constipation. Il est donc recommandé de pratiquer une diminution progressive sur plusieurs jours.

1-5 Interactions médicamenteuses :

Action potentialisée avec les antidépresseurs, neuroleptiques, lithium, morphiniques, et éthanol.
Action réduite avec carbamazépine, phénytoine qui sont des inducteurs enzymatiques.
L'effet des antidépresseurs peut être diminué par l'association aux benzodiazépines.

1-6 Les contres indications :

La myasthénie, l'insuffisance respiratoire grave, l’allergie aux BDZ.

En pratique en algologie, nous utlisons souvent le Tranxène en perfusion durant l'hospitalisation puis le Xanax en per os lors du suivi en ambulatoire. Le Rivotril est également fréquement employé dans les douleurs neuropathiques.

2 -La buspirone (Buspar)

C'est un dérivé qui ne peut être rattaché au plan chimique à aucun médicament actuellement utilisé il se rapproche par sa structure de la Clozapine.

Mécanisme d'action :

il n'agit pas sur les récepteurs Gaba par contre la buspirone se lie aux récepteurs 5-HT1A donc interfère avec le système sérotoninergique. La buspirone se lie aussi avec des récepteurs dopaminergiques en bloquant les sites présynaptiques. La buspirone a un faible pouvoir d'inhibition sur l'activité motrice, elle n'est pas anticonvulsivante, ni myorelaxante.

Après une résorption par voie orale très rapide le pic plasmatique est atteint en moins d’une heure.

3 - L'hydroxyzine (Atarax)

Elle agit entre autre sur le récepteur H1, récepteur de la sédation. Mais également sur le récepteur 5HT2C, récepteur de la satiété, d’où la prise de poids possible.

Elle est commercialisée sous trois formes galéniques (comprimé, sirops, injectables) et elle est prescrite dans le cas de manifestations mineures de l'anxiété. L’injection IV est interdite depuis quelques mois suite à de rares nécroses au point d’injection. Aussi utilisée en prémédication d'anesthésiologie ou d'examens radiologiques pénibles. Enfin elle est aussi indiquée dans le traitement symptomatique de manifestations allergiques comme des rhinites spasmodiques, conjonctivite, urticaire.

Elle est un dérivé de la pipérazine non apparentée chimiquement aux phénothiazines. Elle n'a pas d’effet dépresseur cortical mais inhibe l'activité de certaines régions subcorticales. Elle permet une action sédative sur la tension émotionnelle et l'anxiété, et favorisent ainsi le contrôle de l'émotivité et de certaines réactions neurovégétatives. La durée d'action est de 6 à 8 heures. Elle est une bonne alternative aux BZD pour les personnes âgées, car dépourvue d’action myorelaxante, elle minore le risque de chute.

4- L'étifoxine (Stresam)

Elle est indiquée et dans les manifestations psychosomatiques de l'anxiété notamment en expression cardio-vasculaire. Elle n'entraîne pas d'effet rebond ni de pharmacodépendance psychique ou physique. Elle exerce une action régulatrice neurovégétative.

5 -Les carbamates

Le principal est le méprobamate (EQUANIL) utilisé depuis 1955. En pratique courante, citons : l'EQUANIL, PROCALMADIOL, MEPRONIZINE.

Les carbamates ont 3 propriétés :

* anxiolytique
* sédative
* myorelaxante

Le méprobamate est indiqué dans l'anxiété en particulier en prémédication et dans les contractures douloureuses réflexes.

Son action s'effectue par une inhibition sous corticale au niveau de la formation réticulée et du thalamus. C'est donc un anxiolytique par diminution de l'excitabilité du système limbique.

L' hydroxyzine, l'étifoxine et le méprobamate n'ont jamais vraiment été évalués chez l'homme dans le trouble anxieux généralisé !

6 - Venlafaxine (Effexor) et la Paroxétine (Déroxat)

Ces deux antidépresseurs ont désormais l'AMM dans le traitement du TAG qui dure depuis plus de six mois. Ces deux produits ont un délai d'action plus long que celui des benzodiazépines, ils n'agissent qu'au bout de 3 semaines et ont une taille d’effet plus faible de 2 à 3 points sur l’échelle d’anxiété d’Hamilton. En revanche, leur efficacité semble durer plus longtemps que celle des benzodiazépines qui s'arrêtent après un ou deux mois. Ces deux médicaments sont aussi utilisés dans le traitement du trouble panique AP, de l'anxiété sociale, et du TOC.

7 -Aspects particuliers de la prescription

Certaines précautions sont à prendre selon l'âge et le terrain.

7-1 Chez l'enfant, les traitements anxiolytiques sont mal codifiés. L'enfant semble plus vulnérable vis-à-vis d'effets secondaires graves comme les effets paradoxaux. Même s'il n'existe pas de données de suivi au long cours suffisantes, il est probable qu'une utilisation précoce des anxiolytiques favorise les conduites addictives ultérieures. Chez l'enfant et chez l'adolescent, les anxiolytiques sont donc à éviter et à réserver aux formes graves perturbant le développement et l'adaptation.

7-2 Le sujet âgé est un consommateur important de benzodiazépines. Par principe, les posologies de début de traitement sont à réduire de moitié. Le sujet âgé est plus sensible aux effets paradoxaux comme aux autres effets secondaires notamment mnésiques. Le risque de chute due à la sédation est une réalité fréquente avec son risque de fractures liées à la prévalence de l'ostéoporose. Chez les personnes âgées, il est préférable d’utiliser des BDZ de ½ vie courte comme Xanax Temesta Seresta et Veratran et éviter les BDZ à ½ vie longue comme Lexomil, Valium, Tranxene, Nordaz, Victan, Noctran, Urbanyl, Lysanxia.

7-3 La femme enceinte. Il est de règle d'arrêter tout anxiolytique pendant toute la durée de la grossesse. Mais ce n'est pas toujours facile et bon nombre de femmes enceintes prennent des anxiolytiques. Le risque tératogène des BZD n'a pas été prouvé. La prise de BZD pendant la grossesse expose à deux risques pour le nouveau né : le syndrome du « bébé mou » (hypotonie, hypothermie, détresse respiratoire, difficultés de succion, tableau généralement en régression en quelques jours) et le syndrome de sevrage (hyperexcitabilité, trémulations, crises convulsives).

7-4 Les sujets présentant des conduites addictives à d'autres produits, la prescription d'anxiolytique doit être prudente. Les toxicomanes utilisent souvent des anxiolytiques à visée thérapeutique. Les anxiolytiques peuvent potentialiser l'effet des opiacés et de la méthadone. Rarement des conduites addictives aux anxiolytiques eux-mêmes sont observées.

Conduite à tenir en cas de surdosage : le risque léthal est exceptionnel lorsque l'anxiolytique est ingéré seul. L'utilisation d'un produit antidote comme le flumazenil Anexate peut améliorer les troubles de la conscience et éviter une intubation trachéale.

II – LES HYPNOTIQUES

Un hypnotique est une substance capable d'induire ou de maintenir le sommeil avec pour contrepartie une action dépressive sur le système nerveux central et respiratoire, l'augmentation des doses pouvant conduire à un coma. Les troubles du sommeil sont très fréquents en algologie, et l'insomnie abaisse le seuil de la douleur. Induire le sommeil est donc un traitement symptomatique d'usage fréquent.

1 Pharmacologie

Plusieurs familles de molécules peuvent induire une sédation. Certaines plantes sont efficaces comme le pavot, la belladone et d'autres présentés en tisane sont largement utilisés en tant que placebos impurs comme la valériane, la passiflore, l’aubépine le tilleul. L'alcool est souvent consommé comme inducteur du sommeil mais c'est un hypnotique médiocre car s'il facilite l'endormissement, il fragmente le sommeil notamment au cours du sommeil paradoxal, et augmente les apnées du sommeil. Les barbituriques apparus en 1902 ont dominé la scène jusqu'à la venue des benzodiazépines. Ils ne doivent plus être indiqués dans l'insomnie. De même le méprobamate ou Equanil qui est situé entre les barbituriques et les BZD fut très prescrit dans les années 50 et sa prescription n'est plus justifiée. Les phénothiazines ont beaucoup été utilisées: Théralène, Phenergan. De même la plupart des antidépresseurs ont une action hypnotique remarquable.

Les BZD dominent la classe des hypnotiques officiels.

Deux nouvelles familles sont apparues : Zopiclone=Imovane et Zolpidem= Stilnox.

Pharmacodynamie : Les BZD sont des agents GABAergiques, le GABA inhibent les autres systèmes mono aminergiques noradrénaline, dopamine, sérotonine.

Pharmacocinétique : il est important de tenir compte de la durée d'action des hypnotiques et de leur demi-vie plasmatique. Mais les concentrations corticales sont toujours très supérieures aux concentrations plasmatiques. Ainsi les BZD ultracourtes sur le plan de la demi-vie plasmatique, peuvent avoir des effets résiduels diurnes. Les demi-vies longues et associations multiples sont à éviter chez les sujets âgés.

2 Thérapeutique

2-1 Principes de prescription :

Il faut obéir à une logique de progression. L'hygiène des rythmes de vie éventuellement associée à la prescription de placebos impurs peut entraîner un succès.
Puis débuter avec les molécules récentes Zopiclone et Zolpidem moins toxiques, moins addictives.
Poursuivre avec une BZD à demi-vie raisonnable comme Havlane, Noctamide.
Dans tous les cas il faut rechercher la dose minimale efficace.
L'interruption ou le sevrage de l'hypnotique pourrait être simple ou progressif.
Il faut informer le patient d'un éventuel effet rebond à l'arrêt du produit et du risque de dépendance.

Les effets secondaires :

- Effets sur la vigilance diurne. Un récent texte de loi fait obligation aux praticiens d'interdire ou de déconseiller fortement la conduite automobile aux personnes souffrant de somnolence. La responsabilité du médecin prescripteur de sédatifs est engagée.

- Effets paradoxaux : augmentation des cauchemars, et l'euphorie, instabilité psychomotrice voire Hypomanie ont été décrits avec de nombreuses BZD.

- Insomnie rebond : elle apparaît lors de la cessation du traitement durant les quatre nuits suivantes. L'insomnie s'accompagne d'une activité onirique riche avec cauchemars terrifiants même chez les sujets sains. Elle peut apparaître après seulement 3 nuits de traitement, la durée du traitement ne semble donc pas être un facteur déterminant de son apparition.

- Dépendance physique et syndrome de sevrage : les signes sont variés : nausées myalgies, anesthésie, le tremblement, sueur, insomnie, cauchemars, anxiété, agitation, vertiges, tristesse voire hallucinations, crises comitiales et confusion. Les symptômes de manque peuvent persister plusieurs mois mais semble moins marqué avec les deux molécules les plus récentes.

- Toxicomanie : certains hypnotiques comme le Rohypnol, Halcion peuvent s'impliquer dans un mésusage en association avec de l'alcool ou de la drogue,afin d'obtenir certains effets psychodysleptiques.

- Echappement : la perte d'efficacité des hypnotiques BZD est classique.

- Troubles mnésiques : c'est l'effet le plus controversé des BZD. L'amnésie antérograde peut s'accompagner d'une levée d'inhibition et amener des conduites médico-légales surtout avec les BZD courtes et ultracourtes comme Halcion.

- Durée de prescription : limiter à quatre semaines renouvelables.

- Altération de l'architecture du sommeil : ils sont constants car le sommeil procuré par les hypnotiques n'est jamais physiologique.

2-2 Aspects particuliers de la prescription :

Grossesse : Le risque tératogène des BZD n'est pas confirmé.

Mais le passage transplacentaire et dans le lait peut conduire à une sédation voir une hypotonie et parfois même des signes de sevrage chez le nouveau-né. On évitera donc la prescription de BZD au cours du premier trimestre, en fin de grossesse et en cours de lactation.

L'enfant : l'usage des hypnotiques doit rester prudent. L'utilisation fréquente de BZD au cours de l'enfance favorise la toxicomanie ultérieurement. L'insomnie chez l'enfant est le plus souvent réactionnelle à l'environnement socio-familial. L'insomnie chez l'enfant répond favorablement à la prescription d'hypnotiques aux parents !

Sujet âgé : l'élimination des hypnotiques est plus lente d'où l'augmentation du risque d'effets résiduels diurnes avec troubles cognitifs. La nécessité fréquente de se lever la nuit (prostate) peut amener des chutes et des traumatismes, des épisodes de confusion mentale. Chez les personnes âgées, il est préférable d’utiliser des BDZ de ½ vie courte comme Normisson, Havlane, Noctamide, Stilnox, Imovane.

3-Indications

L'insomnie réactionnelle est transitoire. La réglementation en France limite la prescription à quatre semaines.

En fait les sujets évaluent eux-mêmes leurs qualités de sommeil, l'insomnie est une plainte subjective parfois en contradiction avec les enregistrements polygraphiques de sommeil et qui montrent des nuits correctes voire normales.

L'autre indication plutôt controversée concerne le « jet lag ».

4-Contre indications

Le syndrome d'apnée du sommeil, SAS. 30 % des sujets âgés de plus de 65 ans auraient les critères objectifs du SAS sans avoir obligatoirement les symptômes. Mais certains sujets peuvent passer d'un stade paraclinique vers un stade pathologique lors de l'adjonction d'un hypnotique. Zopiclone et Zolpidem semble avoir prouvé leur innocuité.

Myasthénie, allergie connue, insuffisance respiratoire grave.

Contre indications relatives sujets à risque de dépendance toxicomaniaque.

III - LES ANTIDEPRESSEURS OU THYMO-ANALEPTIQUES

Les troubles de l'humeur sont les troubles mentaux les plus fréquents ou se situent au troisième rang derrière les troubles phobiques et l'addiction alcoolique selon les études épidémiologiques.

La prévalence des épisodes dépressifs majeurs est variable selon les pays. La prévalence est basse en Asie mais beaucoup plus élevée aux USA. En France la prévalence est de l'ordre de 10 % chez les hommes et 20 à 25 % chez les femmes. Rappelons qu'au cours d'un épisode dépressif majeur il y a un risque élevé de suicide actuellement évalué à 12000 morts par an par suicide en France dont 6000 morts par an dues à la dépression. Notons que les 6000 autres suicides ne sont pas reliés à des épisodes dépressifs. La dépression est un réel enjeu de santé publique.

La dépression est une entité pathologique à part entière qui n'a rien à voir avec la tristesse ordinaire passagère consécutive à la survenue d'un événement délétère. Elle ne peut ou ne doit pas être confondue avec un mal-être transitoire, qui peut être éprouvé par chacun.

Les troubles dépressifs sont la quatrième cause mondiale génératrice de handicap se situant même avant les cardiopathies ischémiques. Les simulations prospectives réalisées sur les 20 prochaines années prédisent qu'en 2020 les troubles dépressifs pourront devenir la deuxième cause mondiale de handicap.

L'OMS chiffre à 340 millions d'individus dans le monde actuellement touché par des troubles dépressifs.

Diagnostic et la dépression

Les patients qui ont une humeur diminuée souffrent d'une perte d'énergie et d'intérêt, d'un sentiment de culpabilité, de difficultés de concentration, d'une perte d'appétit et peuvent avoir des pensées de mort ou des idées de suicide.

De nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence la fréquence de quatre symptômes : l'insomnie, la fatigue, la perte d'intérêt, les difficultés de concentration.

La prise en charge médicamenteuse : à partir du moment où le diagnostic d'épisode dépressif majeur est établi, le traitement doit avoir pour objectif immédiat de soulager la souffrance psychique et physique du malade, limiter l'éventualité d'un risque suicidaire. Les antidépresseurs sont efficaces dans deux cas sur trois et il faut environ 3 mois pour évaluer l'efficacité d'un traitement ( J.Rush, American Journal of Psychiatrie 2006 163: 1905-1917). Le premier antidépresseur Tofranil, est utilisé depuis 1957.

Choisir un antidépresseur

1-La notion de délai d'action. En termes pharmacologiques, les antidépresseurs, comme tous xénobiotiques introduits dans un organisme vivant, agissent immédiatement ; en revanche, en termes cliniques, il existe un délai d'action quel que soit l'antidépresseur et quelle que soit la voie d'administration, ce délai est au minimum de deux à trois semaines voire beaucoup plus. On peut aller jusqu'à huit semaines. D'où la nécessité d'informer le patient afin d'obtenir une bonne observance du traitement.

La présence de symptômes surajoutés, par exemple un déficit émotionnel, il sera plus pertinent de prescrire un antidépresseur avec composante dopaminergique.

La présence de comorbidité va définir une hiérarchie et une temporalité des traitements.

2- Le choix de l'antidépresseur... Lire suite...

Dr Fabrice LORIN
Psychiatre
Centre d’ Evaluation et de Traitement de la Douleur Chronique
CHU de Montpellier

f-lorin@chu-montpellier.fr

Source : http://www.psychiatriemed.com/