Nouveaux espoirs

27 février 2012

Nouveaux espoirs

Face à la progeria

Extrêmement rare, la progeria entraîne un vieillissement accéléré, de jeunes enfants se trouvant ainsi frappés par des maladies de l’âge. Aujourd’hui, la recherche offre des espoirs face à cette terrible maladie. Le point avec le Dr Annachiara De Sandre-Giovannoli, praticien hospitalier dans le Département de Génétique Médicale et chercheur Inserm à La Timone à Marseille.

Doctissimo : Qu’est-ce que la progeria ?

Dr Annachiara De Sandre-Giovannoli : Décrite pour la première fois en 1886 par le Dr Hutchinson, puis en 1904 par le Dr Gilford, la progeria, ou syndrome de Hutchinson-Gilford, est une maladie extrêmement rare qui touche un nouveau-né sur 4 à 8 millions de naissances. Caractérisée par un vieillissement prématuré et accéléré, elle touche aussi bien les filles que les garçons et donne à ces enfants l’apparence et certaines pathologies d’une personne âgée : alopécie (perte de cheveux), peau fine (absence de graisse sous cutanée), hypoplasie des ongles (lits de l'ongle petits), raideur articulaire, problèmes cardiovasculaires, ostéolyses (destruction du tissu osseux) et artériosclérose (dégénérescence des artères pouvant entraîner des obstructions par des plaques d’athéromes) sévère et disséminée… Seulement 150 cas ont été décrits dans la littérature, et actuellement, on estime entre 50 et 100 le nombre d’enfants touchés à travers le monde (2 en France, 25 en Europe).

Doctissimo : Quelle est la cause de la progeria ?

Dr Annachiara De Sandre-Giovannoli : En 2003, notre équipe dirigée par Nicolas Lévy, en parallèle de l’équipe américaine dirigée par Francis Collins, a mis à jour l’implication du gène LMNA. Ce gène est à l’origine de la production des protéines appelées Lamines A et C qui se localisent dans les noyaux des cellules.

Dans sa forme classique (il existe de très nombreuses pathologies progéroïdes apparentées), la progeria est due à la survenue d’une mutation spécifique de ce gène appelée "p.G608G". Cette mutation survient dans les cellules germinales du père ou de la mère (spermatozoïde ou ovule) - vraisemblablement à cause d’un âge avancé - de façon tout à fait aléatoire sans qu’on puisse la prévenir. L’enfant malade porte alors cette mutation dans toutes ses cellules.

Doctissimo : Quand peut-on poser le diagnostic ?

Dr Annachiara De Sandre-Giovannoli : In utero, on ne peut pas voir de signes de cette maladie. Les enfants naissent et ce n’est qu’à partir de 6 mois à 1 an qu’on la détecte. Le premier signe est une cassure dans les courbes de croissance (poids et taille) chez ces enfants qui ne se développent pas normalement. Vers 1 an, ils commencent ensuite à perdre leurs cheveux, développent des signes cutanés de type sclérodermiforme (différence de coloration de la peau), une fonte du tissu adipeux sous-cutané (peau fine) et de la masse musculaire, une raideur articulaire…

Avec la connaissance de la maladie que nous avons actuellement, certains pédiatres arrivent à la diagnostiquer très précocement grâce à une toute petite veine qui apparaît à la racine du nez et à une morphologie faciale évocatrice du syndrome.

Doctissimo : Quelle est l’espérance de vie de ces enfants ?

Dr Annachiara De Sandre-Giovannoli : Il y a eu un seul cas décrit d’homme ayant vécu jusqu’à 45 ans. En moyenne, les enfants décèdent à l’âge de 13 ans, généralement d’un infarctus du myocarde. A cet âge, ils ont généralement atteint une taille d’1,10 m pour un poids d’environ 15 kg.

Doctissimo : Où en est la recherche sur cette maladie ?

Dr Annachiara De Sandre-Giovannoli : On sait aujourd’hui que la maladie est liée à l’accumulation de progérine, une protéine anormale dérivée de la lamine A. Cette forme ne peut pas être métabolisée normalement et s’accumule de façon massive dans toutes les cellules des patients. Au fur et à mesure, cette accumulation va être à l’origine des anomalies qu’on va observer chez les patients atteints.

Il a récemment été montré que nous accumulons tous cette protéine anormale mais à un très bas niveau. C’est l’accumulation massive de cette protéine anormale qui va perturber le fonctionnement nucléaire, altérant la forme des noyaux dans les cellules, les processus de réparation des dégâts de l’ADN et de production de très nombreuses protéines... Résultat : les cellules ont une capacité réduite de prolifération, un vieillissement et une mort précoce.

Doctissimo : Quelles sont les pistes de traitement ?

Dr Annachiara De Sandre-Giovannoli : En 2008, en collaboration avec des chercheurs de l’université d’Oviedo dirigés par Carlos Lopez-Otin, nous avons pu tester l’efficacité de l’association de 2 molécules sur des cellules des patients et sur des souris modèles de la maladie : une statine, la pravastatine, (molécule utilisée pour réduire les taux de cholestérol et traiter ou prévenir les dépôts graisseux dans les vaisseaux, ndlr) et le zolédronate, un bisphosphonate (utilisé pour prévenir les complications de certains cancers et corriger le processus d’ostéoporose, ndlr). On a réussi à modifier qualitativement la progérine (moins de formes mutées) chez les souris, et donc à en réduire la toxicité et les différents effets nocifs.

Dans ce premier test, la durée de vie des souris a été améliorée (moyenne de 179 jours contre 101 pour les souris non traitées, ndlr), ainsi que leur densité osseuse¹. On a donc pu utiliser cette base préclinique encourageante pour proposer un essai thérapeutique de cette bithérapie sur des enfants malades. L’essai, développé avec l'aide du Ministère de la Santé et de l'AFM (à l’origine du Téléthon, ndlr), a débuté en octobre 2008 et inclut 12 petits Européens âgés de 3 à 13 ans. Il devrait s’achever en juin 2013. On ne peut donc pas encore aujourd’hui se prononcer sur les résultats de l’essai à ce stade.

Doctissimo : Face à cette maladie génétique, une approche par thérapie génique est-elle possible ?

Dr Annachiara De Sandre-Giovannoli : En 2011, notre équipe dirigée par Nicolas Lévy, encore en collaboration avec l’équipe de Carlos Lopez-Otin à Oviedo, a produit et caractérisé un nouveau modèle murin qui reproduit très fidèlement les mécanismes et les signes de la maladie humaine. Sur ce modèle, nous avons ensuite obtenu la première preuve de principe in vivo qu’une approche de thérapie génique (de type "antisens") visant à réduire les quantités de progérine produite pouvait être efficace. En effet, les souris traitées ont présenté un allongement de la durée de vie (111 à 155 jours en moyenne) et une amélioration de différents paramètres de maladie².

Nous cherchons actuellement à définir la meilleure stratégie pour transposer ce type de traitement chez les enfants dans le cadre d’un nouvel essai clinique, en alternative ou en complément de l’approche utilisée dans le premier essai.

Anne-Flore Gaspar-Lolliot - Février 2012

1 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging - Varela I, Pereira S, Ugalde AP, Navarro CL, Suárez MF, Cau P, Cadiñanos J, Osorio FG, Foray N, Cobo J, de Carlos F, Lévy N, Freije JM, López-Otín C - Nat Med. 2008 Jul;14(7):767-72 (abstract accessible en ligne)

2 - Splicing-directed therapy in a new mouse model of human accelerated aging. Osorio FG, Navarro CL, Cadiñanos J, López-Mejía IC, Quirós PM, Bartoli C, Rivera J, Tazi J, Guzmán G, Varela I, Depetris D, de Carlos F, Cobo J, Andrés V, De Sandre-Giovannoli A, Freije JM, Lévy N, López-Otín C. Sci Transl Med. 2011 Oct 26;3(106):106ra107 (abstract accessible en ligne)