17 avril 2007
Mise au point 2006 sur les médicaments de la Fibromyalgie de l’Adulte en France
Mise au point 2006 sur les médicaments de la Fibromyalgie de l’Adulte en France
En absence de traitement étiologique avéré, les médecins disposent actuellement en médecine officielle allopathique de traitements symptomatiques et de traitements dits physiopathogéniques par le fait qu’ils interagissent avec les dérèglements constatés ou supposés chez les patients fibromyalgiques.
Les traitements en rouge sont les plus classiquement utilisés par les professionnels, en rouge souligné ceux qui sont de plus recommandés par l’EULAR en 2006.
Les médicaments sont exprimés en DCI (dénomination commune internationale : nom chimique du principe actif) par obligation légale.
Le niveau de preuve est variable et la tolérance assez moyenne pour certains ce qui incite un grand nombre de patients à s’intéresser aux thérapies dites alternatives supposés efficaces mais en général non prouvées selon les règles de la médecine basée sur les preuves (EBM) mais non nocives pour la plupart.
« L’absence de preuve n’étant pas la preuve de l’absence d’effet », un recensement de ces traitements alternatifs sera proposé ultérieurement.
Traitements symptomatiques
Antalgiques : (antidouleurs)
Le paracétamol (palier 1
OMS) reste un traitement de choix du symptôme douleur bien
qu’insuffisant chez certains patients, il mérite d’être utilisé seul
jusqu’à la dose maximale tolérée de 4 g par jour en absence de ses
contre indications habituelles (allergie, insuffisance hépatique …) ou
en association à d’autres antalgiques.
Le tramadol
de par sa double action originale antalgique centrale sur les
récepteurs opioïdes de type µ et l’inhibition de la recapture des
monoamines noradrénaline et sérotonine impliquées dans le contrôle de
la transmission nociceptive centrale, possède une place à part pour les
experts des recommandations européennes. Il existe un choix de dosage
permettant une titration individualisée. Cependant il peut apparaître
rapidement chez certains patients une intolérance à type de
vomissements, somnolence, sudation excessive, confusion imposant
l’arrêt de la molécule. Les doses faibles en goutte sont hors AMM chez
l’adulte mais parfois utiles.
L’association tramadol paracétamol est également intéressante de par l’effet de synergie de doses plus faibles des 2 principes actifs.
Les opioïdes faibles (palier 2 OMS) sont tout à fait justifiés en absence d’effet du palier 1 mais non exempts parfois d’effets secondaires sur le transit digestif et la vigilance tant pour le paracétamol codéiné que le paracétamol caféiné opium (traces) ou le paracétamol dextropropoxyphène.
Le palier 2+ buprénorphine et le palier 3 OMS morphine ne sont pas souhaitables en raison du respect des recommandations de Limoges du CEDR de la SFR le risque d’addiction étant réel et les effets secondaires quasi constants pour ce type de pathologie .
La calcitonine de saumon en sous cutané de par ses
propriétés antalgiques a été proposée mais n’a pas démontré
d’amélioration significative avec des effets secondaires (nausées,
vomissements, flush …) faisant rejeter cette option thérapeutique dans
ce syndrome.
* Ains : (anti inflammatoires non stéroidiens = non cortisoniques)
En première intention l’ibuprofène le moins anti inflammatoire et le plus antalgique des AINS en vente libre à 200 mg par prise malgré le risque d’accident hémorragique associé à l’aspirine et aux autres AINS (l’association de 2 AINS est formellement interdite ) est utile pour soulager les patients fibromyalgiques en prise intermittente. Par ailleurs, il semble potentialiser l’effet des anxiolytiques.
Le naproxène 220 mg à faible dose possède un profil voisin et des risques identiques …
Les
autres AINS n’ont pas de justificatif dans une pathologie non
inflammatoire même lors des fluctuations symptomatiques et exposent aux
risques de cette famille ( digestifs gastro-intestinaux ,
cardiovasculaires et rénaux en emploi prolongé).
Anesthésiques :
Il existe un accord professionnel pour l’usage raisonné intermittent d’injections d’anesthésiques locaux (avec ou sans corticoïdes locaux) aux sites douloureux référents en
cas de contractures rebelles (trapezalgies, pygalgies). Mais cette
pathologie douloureuse diffuse bilatérale ne saurait se suffire de
soins locaux.
La kétamine en perfusion hospitalière
par son mode d’action sur les récepteurs NMDA impliqués dans la
transmission de la douleur nociceptive est parfois proposée mais
d’effet non durable et assez mal tolérée (céphalées).
Antidépresseurs :
On distingue :
* Les ADTC : antidépresseurs tricycliques
L’amitriptyline
à dose faible douée d’effet antalgique indépendant de son action
antidépressive reste le traitement de référence mais possède un effet
surtout sur le sommeil davantage que sur les douleurs .Les effets
secondaires sont bénins plus souvent gênants que dangereux (rare
syndrome sérotoninergique ) à type de bouche sèche ,
constipation,somnolence diurne matinale réversibles et dose
dépendants .Néanmoins, la profession lui reconnait un phénomène
d’échappement dans le temps .
Les
autres ADTC ne semblent pas avoir d’efficacité dans le FMS
clomipramine, imipramine, amoxapine, dosulépine, trimipramine, doxépine.
* Les IRS : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
La fluoxétine mieux tolérée que les ADTC est plus active sur la fatigue que sur les autres symptômes. Ainsi, certains médecins proposent l’association fluoxétine le matin et amitriptyline le soir.
Le citalopram, paroxétine, sertraline, fluvoxamine, escitalopram
ne semblent pas statistiquement (mais parfois individuellement)
efficaces dans le FMS mais utiles en cas de syndrome dépressif associé.
* Les AD mixtes: inhibiteurs à la fois de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Sont à l’essai le milnacipran, la venlafaxine plus utilisés pour leur effet antidépresseurs si syndrome dépressif associé au FMS
-et aux USA la Duloxétine AD dopaminergique.
* Les IMAO :
IMAO de type A : le Moclobemide
d’emploi délicat compte tenu des contre indications absolues avec le
tramadol , les triptans (traitement habituel des crises migraineuses
fréquentes dans la population féminine ) et des contre indications
relative avec les ADTC et AD mixtes en raison du risque de syndrome
sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Celui-ci
se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale), simultanée ou
séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter
l'hospitalisation.
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
IMAO non sélectifs : n’ont pas leur place dans ce type de pathologie
IMAO sélectifs B (sélégiline ) sans indication dans le FMS ,
formellement interdit également avec le tramadol et les AD
serotoninergiques, il est utilisé dans la maladie de parkinson pour
potentialiser l’effet de la dopaminothérapie.
Anxiolytiques : (tranquillisants)
Les plus étudiés et recommandables dans le FMS sont l’alprazolam et le bromazépam dont les effets sont potentialisés par l’ibuprofène ou le ténoxicam. Cependant ces thérapies de type benzodiazépines perturbent l’architecture du sommeil, peuvent induire des troubles de mémorisation et une dépendance. En ce sens, leur emploi doit être limité dans le temps et étudié au cas par cas.
Il en est de même du clonazépam largement utilisé sous forme de gouttes pour son efficacité sur le sommeil mais il présente un risque non négligeable d’accoutumance et de dépendance.
Myorelaxants :
Le thiocolchicoside est un analogue soufré, de
synthèse, d'un glucoside naturel du colchique, le thiocolchicoside se
comporte comme un myorelaxant, il supprime ou atténue considérablement
la contracture d'origine centrale. Son action myorelaxante se manifeste
également sur les muscles viscéraux .Le thiocolchicoside est dépourvu
de tout effet curarisant avec une affinité sélective de type agoniste
du thiocolchicoside pour les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique
(GABA), ainsi que des propriétés agonistes glycinergiques.
Il
n'altère pas la motilité volontaire, ne provoque pas de paralysie et
évite, de ce fait, tout risque respiratoire. Comme toute thérapie
médicamenteuse possibilité d’allergies et parfois diarrhée par
accélération du transit intestinal réversible à la réduction de la dose
journalière (effet dose dépendant).
Le tetrazepam
appartient à la classe des benzodiazépines et a une activité
myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique. Ces effets sont liés
à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant
partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMÉGA »,
également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.
Comme
toute benzodiazépine, il expose à un risque réel de dépendance
physique et psychique et mérite d’être utilisé dans le FMS en cure
courte.
Le méthocarbamol myorelaxant d’action centrale est assez bien toléré : somnolence surtout à doses élevées, rarement des réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire), douleurs digestives si prise hors des repas. Le méthocarbamol peut être responsable de la modification de la couleur des urines (brun-noir ou verte).
La cyclobenzaprine (USA) non commercialisé en France de la classe des tricycliques, seul ou en association à l’ibuprofène, est très largement utilisé oûtre Atlantique.
Neuroleptiques :
En règle non utilisés dans cette pathologie non psychotique, néanmoins dans certains cas particuliers et pour une durée limitée certains NL sédatifs (sulpiride) peuvent aider des patients très anxieux rebelles aux thérapies habituelles.
Psychostimulant divers et composés polyvitaminés :
Ils ne peuvent tous être cités et n’ont pas de spécificité de prescription dans le cadre du FMS mais les plus employés pour lutter contre la fatigue sont la sulbutiamine et diverses associations de vitamines et oligoéléments (vit C E A Zn sélénium), vit C vit PP B6 et ATP et des complexes de probiotiques vitamines , oligoéléments …
Anticonvulsivants :
Indépendamment de leur effet antiépileptique, ces molécules sont
employées dans les syndromes douloureux chroniques où l’on suspecte
un mécanisme neuropathique central, ce qui est le cas de la
fibromyalgie. Ces traitements ont fait l’objet d’études dans le FMS où
l’efficacité constatée se fait au prix d’effets secondaires fréquents.
La gabapentine
est apparentée au GABA (acide gamma-aminobutyrique) par sa structure,
mais son mode d'action est différent de celui des autres agents
agissant sur les synapses GABAergiques .
La prégabaline
se lie à une sous-unité alpha2-delta des canaux calciques
voltage-dépendants dans le système nerveux central, déplaçant fortement
la [3H]-gabapentine. A des doses de 450 mg par jour a une efficacité
sur un grand nombre de critères mais au prix de troubles de vertiges et
de somnolence. Le patient doit en être informé compte tenu du
retentissement sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception
efficace pendant la durée du traitement.
Hypnotiques :
En raison des liens étroits entre l’état douloureux diffus et les
troubles du sommeil dans le FMS, des agents pharmacologiques
hypnotiques apparentés aux benzodiazépines ont été testés.
Parmi
eux, deux molécules (zopiclone et du zolpidem) semblent apporter un
intérêt surtout sur la phase d’endormissement (hypnagogie), le nombre
de réveils nocturnes et l’impression d’énergie diurne. Ces effets sont
associés à un profil électro-encéphalographique caractéristique,
différent de celui des benzodiazépines classiques. Les études
d'enregistrement du sommeil ont montré qu’ils diminuent le stade I,
prolongent le stade II, respectent ou prolongent les stades de sommeil
profond (III et IV) et respectent le sommeil paradoxal.
La zopiclone appartient à la famille chimique des cyclopyrrolones et est apparentée à la classe des benzodiazépines.
Le zolpidem
est une imidazopyridine hypnotique apparentée aussi aux benzodiazépines
.Le zolpidem se fixe de façon préférentielle sur le sous-type oméga 1
du récepteur central GABA-OMEGA (ou BZ1).
Le traitement doit
être aussi bref que possible, de quelques jours à 4 semaines. Dans
certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement
au-delà des périodes préconisées. Ceci impose des évaluations précises
et répétées de l'état du patient. Il faut prévenir les conducteurs de
véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.
Antihistaminique :
L’alimémazine, antihistaminique H1, phénothiazine à chaîne latérale aliphatique, se caractérise par un effet sédatif marqué aux doses usuelles, d'origine histaminergique et adrénolytique centrale. Sous forme de gouttes et pour des durées courtes, il peut améliorer un sommeil fortement altéré. Contre indiqué en cas de glaucome à angle fermé en raison de ses effets anticholinergique.
Traitements physiopathogéniques
* Antagonistes des récepteurs de la sérotonine :
La ritansérine bloqueur des récepteurs 5
Hydroxy Tryptamine de type 2 n’est pas disponible en France et n’a pas
démontré d’efficacité dans le FMS contre placebo.
Le tropisétron
antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine sert à la
prévention et au traitement des nausées ou vomissements retardés
induits par la chimiothérapie cytotoxique émétisante chez l'adulte .Ce
traitement d’exception, hors AMM dans le FMS a montré des effets sur
les douleurs dans des études à court terme.
* Agonistes dopaminergiques Récepteurs D2 D3 :
Le Pramipexole est un traitement de
la maladie de Parkinson et du syndrome des jambes sans repos sévères
.Il n’a pas d’AMM dans le FMS. Les patients doivent être informés du
risque d’accès anarchiques de sommeil diurnes et d’hypotension
artérielle.
Le Ropinirole
est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/D3 qui
stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.Il est proposé
surtout dans le syndrome des jambes sans repos ou impatiences
nocturnes, remboursé que dans les formes très sévères et sous
condition que la prescription initiale médicale soit réalisée par un
neurologue ou un médecin spécialiste exerçant dans un centre du
sommeil. Il expose aux mêmes risques d’accès de sommeils diurnes
d’apparition soudaine.
* L’acide malique
corrigerait les perturbations du métabolisme aérobie musculaire en intervenant dans la synthèse de l’ATP mitochondrial associé au magnésium , cependant ce produit non toxique n’a pas bénéficié d’études contre placebo.
* L’hormone de croissance (GH : Growth hormone)
est impliquée dans la réparation des cellules musculaires (myocytes ) surtout lors des phases de sommeil profond (de type IV) .Dans des sous groupes de fibromyalgie avec abaissement du taux d’IGF-1 sérique, des injections sous cutanées de GH apportent une amélioration des scores myalgiques et de la qualité de vie .Le coût très élevé de ce traitement et les résultats modestes ne permettent pas de considérer ce traitement comme LE traitement du FMS.
Autres traitements
* les études testant l’efficacité du 5 HydroxyTryptophane (précurseur de la sérotonine ) sont malheureusement de méthodologie contestable.
* La S-adenosyl methionine (S-AdoMet ) coenzyme intervenant dans le métabolisme des acides aminés soufrés
(l'ATP sert de donneur d'adénosine et d'énergie) est plus efficace que
le placebo dans le FMS contre les points douloureux et les troubles
dépressifs.
* L’oxybate de sodium utilisé dans les états de narcolepsie et cataplexie n’a pas sa place dans le traitement du FMS compte tenu de ses règles de prescriptions très encadrées.
Conclusion
Le FMS est un syndrome complexe d’étiologie incertaine, apparaissant hétérogène quant à sa population et de fréquence croissante justifiant de multiples approches thérapeutiques qui peuvent surprendre mais dont les principes sont basés sur la constatation d’un dérèglement central des voies de la douleur où interviennent divers neurotransmetteurs (sérotonine, dopamine, noradrénaline).
Les médicaments, en raison d’une efficacité modérée ou partielle, ne peuvent prétendre à eux seuls résumer la prise en charge du FMS qui doit intégrer des moyens non pharmacologiques sédatifs, relaxants et de reconditionnement physique ainsi qu’une approche psychologique et socioprofessionnelle si nécessaire.
Service d'Information Médicale du Laboratoire de Rhumatologie Appliquée